Aminoglykosidiantibiootit

Aminoglykosidien pääasiallinen kliininen merkitys on aerobisen gram-negatiivisen taudinaiheuttajan aiheuttamien sairaalainfektioiden sekä infektiivisen endokardiitin hoidossa. Streptomysiiniä ja kanamysiiniä käytetään tuberkuloosin hoidossa. Neomysiiniä, joka on kaikkein myrkyllisin aminoglykosidien joukossa, käytetään vain sisäisesti ja paikallisesti.

Aminoglykosideilla on potentiaalista munuaistoksisuutta, ototoksisuutta ja ne voivat aiheuttaa neuromuskulaarisen salpauksen. Riskitekijöiden huomioon ottaminen, koko päivittäisen annoksen yksi injektio, lyhyt hoitokurssi ja TLM voivat vähentää HP: n määrää.

Toimintamekanismi

Aminoglykosideilla on bakterisidinen vaikutus, joka liittyy proteiinisynteesin rikkomiseen ribosomeilla. Aminoglykosidien antibakteerisen aktiivisuuden aste riippuu niiden maksimipitoisuudesta veren seerumissa. Käytettäessä yhdessä penisilliinien tai kefalosporiinien kanssa havaitaan synergioita joidenkin gram-negatiivisten ja grampositiivisten aerobisten mikro-organismien suhteen.

Aktiivisuus spektri

Geneminoglykosidien II ja III sukupolvelle on tunnusomaista annosriippuvaista bakterisidistä aktiivisuutta Enterobacteriaceae-perheen (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Ja muut) gramnegatiivisia mikro-organismeja vastaan ​​sekä ei-fermentoivia gram-negatiivisia sauvoja (P.aeruginosa Acinetobacter spp.). Aminoglykosidit ovat aktiivisia muita stafylokokkeja vastaan ​​kuin MRSA. Streptomysiini ja kanamysiini vaikuttavat M.tuberculosis-bakteeriin, kun taas amikatsiini on aktiivisempi M.aviumia ja muita epätyypillisiä mykobakteereja vastaan. Streptomysiini ja gentamisiini vaikuttavat enterokokkeihin. Streptomysiini on aktiivinen rutto patogeenejä, tularemiaa, luomistaudia vastaan.

Aminoglykosidit ovat inaktiivisia S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaerobien (Bacteroides spp., Clostridium spp. Ja muut) vastaan. Lisäksi S.pneumoniaen, S.maltophilian ja B.cepacian vastustuskykyä aminoglykosideille voidaan käyttää näiden mikro-organismien tunnistamisessa.

Vaikka in vitro aminoglykosidit ovat aktiivisia hemofiilia, shigellaa, salmonellaa, legionellaa vastaan, kliinistä tehoa näiden patogeenien aiheuttamien infektioiden hoidossa ei ole osoitettu.

farmakokinetiikkaa

Nielemisen yhteydessä aminoglykosidit eivät käytännössä imeydy, joten niitä käytetään parenteraalisesti (paitsi neomysiini). Kun i / m-injektio imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuudet kehittyvät 30 minuuttia laskimonsisäisen infuusion päätyttyä ja 0,5-1,5 tuntia lihaksensisäisen antamisen jälkeen.

Suurin aminoglykosidipitoisuus vaihtelee potilaiden välillä jakautumistilavuudesta riippuen. Jakautumistilavuus riippuu puolestaan ​​ruumiinpainosta, nesteen tilavuudesta ja rasvakudoksesta, potilaan tilasta. Esimerkiksi potilailla, joilla on laaja palovamma, ascites, aminoglykosidien jakautumistilavuus kasvaa. Päinvastoin, se vähenee dehydraation tai lihasdüstroofian myötä.

Aminoglykosidit jakautuvat solunulkoiseen nesteeseen, mukaan lukien seerumi, paiseen eksudaatti, askit, perikardiaalinen, keuhkopussin, synoviaalinen, lymfaattinen ja peritoneaalinen neste. Pystyy luomaan korkeat pitoisuudet elimistöissä, joissa on hyvä verenkierto: maksa, keuhkot, munuaiset (missä ne kertyvät kortikaaliseen aineeseen). Pieniä pitoisuuksia havaitaan syljen, keuhkoputkien eritteissä, sappeen, rintamaitoon. Aminoglykosidit kulkevat huonosti BBB: n läpi. Meningien tulehduksessa läpäisevyys kasvaa hieman. CSF: n vastasyntyneet saavuttavat korkeammat pitoisuudet kuin aikuiset.

Aminoglykosidit eivät metaboloidu, ne erittyvät munuaisten kautta glomerulaarisuodatuksella muuttumattomana, jolloin ne muodostavat suuria pitoisuuksia virtsassa. Erittymisnopeus riippuu potilaan iästä, munuaisten toiminnasta ja oireyhtymistä. Kuumeista kärsivillä potilailla se voi lisääntyä ja munuaisten vajaatoiminta heikkenee merkittävästi. Iäkkäillä ihmisillä glomerulaarisen suodatuksen vähenemisen seurauksena erittyminen voi myös hidastua. Kaikkien aminoglykosidien puoliintumisaika aikuisilla, joilla on normaali munuaisten toiminta, on 2-4 tuntia, vastasyntyneillä - 5-8 tuntia, lapsilla - 2,5-4 tuntia, munuaisten vajaatoiminnassa puoliintumisaika voi nousta 70 tuntiin tai enemmän.

Ei-toivotut reaktiot

Munuaiset: Nefrotoksinen vaikutus voi ilmetä lisääntyneen janon, huomattavan virtsan määrän kasvun tai vähenemisen, glomerulaarisen suodatuksen vähenemisen ja kreatiniinitason nousun veren seerumissa. Riskitekijät: munuaisten vajaatoiminta, edistynyt ikä, suuret annokset, pitkät hoitokurssit, muiden nefrotoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö (amfoterisiini B, polymyksiini B, vankomysiini, silikonidiureetit, syklosporiini). Valvontatoimenpiteet: toistuva virtsan kliininen analyysi, seerumin kreatiniinin määrittäminen ja glomerulaarisen suodatuksen laskeminen 3 päivän välein (jos tämä indikaattori pienenee 50%, aminoglykosidi on peruutettava).

Ototoksisuus: kuulon menetys, melu, soittoääni tai tunne "väsymisestä" korvissa. Riskitekijät: kehittynyt ikä, alun perin kuulon heikkeneminen, suuret annokset, pitkät hoitokurssit, muiden ototoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö. Ennaltaehkäisytoimenpiteet: kuulon toiminnan valvonta, mukaan lukien audiometria.

Vestibulotoksisuus: liikkeiden vähäinen koordinointi, huimaus. Riskitekijät: edistynyt ikä, lähtötilanteen häiriöt, suuret annokset, pitkäaikaiset hoidot. Ennaltaehkäisevät toimenpiteet: vestibulaarisen laitteen toiminnan valvonta, mukaan lukien erityiset testit.

Neuromuskulaarinen esto: hengityselinten masennus, kunnes hengityselinten lihakset ovat täydellisesti halvaantuneet. Riskitekijät: alkuperäiset neurologiset sairaudet (parkinsonismi, myasthenia), lihasrelaksanttien samanaikainen käyttö, munuaisten vajaatoiminta. Apua: kalsiumkloridin tai antikolinesteraasin lääkkeiden käyttöönotossa.

Hermosto: päänsärky, yleinen heikkous, uneliaisuus, lihasten nykiminen, parestesiat, kouristukset; streptomysiiniä käytettäessä kasvojen ja suun alueella voi esiintyä palovammoja, tunnottomuutta tai parestesiaa.

Allergiset reaktiot (ihottuma jne.) Ovat harvinaisia.

Paikallisia reaktioita (flebiitti, jossa on sisään- / sisäänmeno) havaitaan harvoin.

todistus

Empiirinen hoito (useimmissa tapauksissa määrätty yhdessä β-laktaamien, glykopeptidien tai anaerobisten lääkkeiden kanssa oletetuista patogeeneistä riippuen):

Post-traumaattinen ja postoperatiivinen meningiitti.

Farmakologinen ryhmä - Aminoglykosidit

Alaryhmien valmisteita ei oteta huomioon. mahdollistaa

kuvaus

Aminoglykosidit (aminoglykosidiaminosyklitolit) ovat ryhmä luonnollisia ja puolisynteettisiä antibiootteja, jotka ovat samankaltaisia ​​kemiallisessa rakenteessa, antimikrobisen aktiivisuuden spektrissä, farmakokineettisissä ominaisuuksissa ja sivuvaikutusten spektrissä. Tämän ryhmän yhdisteen yleinen nimi "aminoglykosidit" saatiin aminohappojen molekyylissä läsnä ollessa, jotka oli kytketty glykosidisidoksella aglyconiosan kanssa - heksoosi (aminosyklitoli). Heksoosia edustaa streptidiini (streptomysiini) tai 2-deoksi-D-streptamiini (jäljellä olevat aminoglykosidit). Eri aminoglykosidien aminohappotähteiden lukumäärä on erilainen. Esimerkiksi neomysiinissä on 3 kanamysiinissä ja gentamysiini-2: ssa. Tällä hetkellä aminoglykosidien ryhmässä on yli 10 luonnollista antibioottia, joita tuottavat Actinomyces-säteilysienet (neomysiini, kanamysiini, tobramysiini jne.), Micromonospora (gentamiciini jne.) Ja useat puolisynteettiset niiden perusteella (esimerkiksi amikatsiini on kanamysiini A: n johdannainen ja siitä saadaan). Aminoglykosidien ryhmä sisältää myös rakenteellisesti samanlaisen luonnollisen aminosyklitoli-antibiootti-spektinomysiinin, joka ei sisällä aminosakkarideja.

Aminoglykosidiantibioottien vaikutusmekanismi liittyy proteiinisynteesin peruuttamattomaan estoon ribosomien tasolla herkillä mikro-organismeilla. Toisin kuin muut proteiinisynteesin estäjät, aminoglykosideilla ei ole bakteriostaattista, vaan bakterisidistä vaikutusta. Aminoglykosidit pääsevät bakteerisoluihin passiivisesti diffuusion kautta ulomman kalvon huokosiin ja aktiiviseen kuljetukseen. Aminoglykosidien kuljetus sytoplasmisen kalvon läpi riippuu elektronien siirtymisestä hengitysketjussa, tässä vaiheessa soluun, niin sanottuun. haihtuva faasi I on rajoittava. Aminoglykosidien kuljettaminen sytoplasmisen kalvon läpi hidastuu tai estyy täysin Ca2 +: n tai Mg2 +: n läsnä ollessa, hyperosmolaarisessa väliaineessa, alhaisilla pH-arvoilla ja anaerobisissa olosuhteissa. Esimerkiksi aminoglykosidien antibakteerinen aktiivisuus vähenee merkittävästi anaerobisessa paiseessa ja hyperosmolaarisessa happamassa virtsassa.

Soluun tunkeutumisen jälkeen aminoglykosidit sitoutuvat spesifisiin reseptoriproteiineihin bakteeri-ribosomien 30S-alayksikössä. 30S-alayksikkö koostuu 21 proteiinista ja yhdestä 16S-rRNA-molekyylistä (ribosomaalinen RNA). Esimerkiksi vähintään kolme proteiinia ja mahdollisesti 16S-rRNA ovat mukana streptomysiinin sitoutumisessa ribosomeihin. Aminoglykosidit rikkovat ribosomaalisen proteiinisynteesin useilla tavoilla: 1) antibiootit sitoutuvat ribosomin 30S-alayksikköön ja häiritsevät proteiinisynteesin aloittamista kiinnittäen kompleksin, joka koostuu 30S- ja 50S-alayksiköistä aloitusmRNA-kodoniin; tämä johtaa epänormaalien aloituskompleksien (niin sanottujen monosomien) kerääntymiseen ja jatkokääntelyn lopettamiseen; 2) sitoutumalla ribosomin 30S-alayksikköön, aminoglykosidit häiritsevät RNA: sta saatujen tietojen lukemista, mikä johtaa ennenaikaisen lopettamiseen ja ribosomaalisen kompleksin irtoamiseen proteiinista, jonka synteesiä ei ole saatu päätökseen; 3) lisäksi aminoglykosidit aiheuttavat yksittäisiä aminohapposubstituutioita kasvavassa polypeptidiketjussa, mikä johtaa viallisten proteiinien muodostumiseen.

Sytoplasmiseen membraaniin upotettujen epänormaalien proteiinien syntetisointi voi häiritä sen rakennetta, muuttaa läpäisevyyttä ja nopeuttaa aminoglykosidien tunkeutumista soluun. Tämä aminoglykosidikuljetuksen vaihe - ns. haihtuva vaihe II. Sytoplasmisen membraanin, ionien, suurten molekyylien ja proteiinien asteittaisen tuhoutumisen seurauksena bakteerisolu jää pois. Aminoglykosidien bakterisidinen vaikutus johtuu todennäköisesti siitä, että viallisten polypeptidien muodostuminen ja normaaliproteiinien synteesin estäminen mikrobisolussa johtaa siihen, että rikotaan tärkeitä solutoimintoja, jotka tukevat sen elinkelpoisuutta, mukaan lukien bakteerien sytoplasmisen kalvon rakenteen ja toiminnan häiriöihin ja lopulta johtaa solukuolemaan.

Historiallinen tausta. Aminoglykosidit ovat yksi ensimmäisistä antibiooteista. Ensimmäinen aminoglykosidi, streptomysiini, eristettiin Z.A. Waksman ja hänen kollegansa vuonna 1943 säteilevästä sienestä Streptomyces griseus. Streptomysiini oli ensimmäinen kemoterapeuttinen aine, jota käytettiin laajasti tuberkuloosin hoitoon, mukaan lukien tuberkuloosinen meningiitti.

Vuonna 1949 Waxman ja Lechevalier eristettiin Streptomyces fradiae neomycin -viljelmästä. Kanamysiini, joka on Streptomyces kanamyceticuksen tuottama antibiootti, sai Umedzawan ja hänen yhteistyökumppaninsa Japanissa ensimmäisen kerran vuonna 1957. Gentamiciinia, joka on Micromonosporan suvun aktinomyyttien tuottama antibiootti, tutkittiin ja kuvailivat ensin M. Weinstein ja hänen yhteistyökumppaninsa vuonna 1963, Taras ja Micromonosporan suvun anemosynteesinäyte. otettiin kliiniseen käytäntöön 70-luvulla.

Netilmicin muistuttaa gentamiciinia ja tobramysiiniä sen ominaisuuksissa. Etyyliryhmän lisääminen 2-deoksisterptamiinirenkaan ensimmäisessä asemassa olevaan aminoryhmään suojaa kuitenkin molekyyliä entsymaattiselta hajoamiselta. Tässä mielessä monet gentamysiini- ja tobramysiiniresistentit bakteerit eivät aktivoi netilmisiiniä. Netilmisiinillä on vähemmän voimakas ototoksinen vaikutus muihin aminoglykosideihin verrattuna.

Aminoglykosidien luokituksia on useita. lääkkeiden käyttöönoton järjestyksestä lääketieteelliseen käytäntöön, antimikrobisen aktiivisuuden spektriin, mikro-organismien sekundäärisen resistenssin kehittymisen erityispiirteisiin.

Täten yhden luokituksen mukaan ensimmäinen ryhmä sisältää ensimmäiset luonnolliset aminoglykosidit, joita on käytetty tartuntatautien hoitoon: streptomysiini, neomysiini, monomitsiini (paromomysiini), kanamysiini. Toinen ryhmä sisältää nykyaikaisempia luonnollisia aminoglykosideja: gentamisiini, sisomysiini, tobramysiini. Kolmas ryhmä koostuu puolisynteettisistä aminoglykosideista: amikatsiinista, netilmisiinistä, isepamysiinistä (ei vielä rekisteröity Venäjällä).

I.B. Mikhailov (vastatoimien esiintymistiheyden ja ominaispiirteiden perusteella) on neljä sukupolvea aminoglykosideja:

I sukupolvi: streptomysiini, neomysiini, kanamysiini, monomitsiini.

II sukupolvi: gentamisiini.

Sukupolvi III: tobramysiini, amikatsiini, netilmisiini, sizomysiini.

IV sukupolvi: izepamitsin.

Aminoglykosidiantibiooteilla on laaja antimikrobisen vaikutuksen spektri. Ne ovat erityisen tehokkaita aerobista gram-negatiivista kasvistoa vastaan. Enterobakteerit, mukaan lukien Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiivinen muiden perheiden gram-negatiivisia sauvoja vastaan, mm. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Gram-positiivisten bakteerien joukossa ovat pääasiassa grampositiiviset koirat Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Yksittäiset aminoglykosidit eroavat aktiivisuudessa ja vaikutuksen spektrissä. Generation I aminoglykosidit (streptomysiini, kanamysiini) ovat aktiivisimpia M. tuberculosisia ja joitakin epätyypillisiä mykobakteereita vastaan. Monomitsiini on vähemmän aktiivinen joissakin gramnegatiivisissa aerobeissa ja stafylokokkeissa, mutta on aktiivinen joitakin alkueläimiä vastaan.

Kaikki II- ja III-sukupolven aminoglykosidit, toisin kuin ensimmäisen sukupolven aminoglykosidit, ovat aktiivisia Pseudomonas aeruginosaa vastaan. Pseudomonas aeruginosa -kantoja vastaan ​​tapahtuvan antibakteerisen vaikutuksen mukaan tobramysiini on yksi aktiivisimmista aminoglykosideista.

Sizomysiinin antimikrobinen spektri on samankaltainen kuin gentamisiinin, mutta sisomysiini on aktiivisempi kuin gentamysiini eri Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomysiini on aktiivinen in vitro moniin grampositiivisiin ja gram-negatiivisiin mikro-organismeihin nähden, mutta sen aktiivisuus gonokokkeja vastaan, mukaan lukien penisilliiniresistentit kannat, on kliinisesti merkityksellinen. Kliinisessä käytännössä spektinomysiiniä käytetään vaihtoehtoisena keinona hoitaa gonorrhea potilailla, joilla on yliherkkyys penisilliinille tai kun gonokokkiresistenssi penisilliinille ja muille lääkkeille.

Yksi tehokkaimmista aminoglykosideista on amikatsiini. Amikatsiini on kanamysiini A: n johdannainen, jolla on mahdollisimman laaja aktiivisuus, verrattuna muihin aminoglykosideihin, mukaan lukien aerobiset gram-negatiiviset bakteerit (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli jne.) Ja Mycobacterium tuberculosis. Amikatsiini on resistentti entsyymeille, jotka inaktivoivat muita aminoglykosideja, ja ne voivat pysyä aktiivisina tobramysiini-, gentamisiini- ja netilmisiiniresistenttejä Pseudomonas aeruginosa -kantoja vastaan. Joidenkin tietojen mukaan kiireellisissä olosuhteissa tapahtuvan empiirisen hoidon tapauksessa amikatsiini on suositeltavin Yli 70% gram-negatiivisten ja grampositiivisten bakteerien kannoista on herkkiä sen toiminnalle. Samaan aikaan on välttämätöntä käyttää muita aminoglykosideja vakavissa olosuhteissa vasta sen jälkeen, kun on vahvistettu mikro-organismien herkkyys gentamisiinille ja muille tämän ryhmän lääkkeille, muuten hoito voi olla tehoton.

Streptococcus spp. On kohtalaisen herkkä tai resistentti aminoglykosideille, useimmat solunsisäiset mikro-organismit ovat resistenttejä anaerobeille: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamysiini (aminoglykosidien IV-sukupolvi) on lisäksi aktiivinen Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosideilla voi olla antibioottien jälkeinen vaikutus, joka riippuu mikro-organismin kannasta ja lääkkeiden pitoisuudesta infektion keskellä.

Aminoglykosidien pitkäaikainen ja laaja käyttö on johtanut monien mikro-organismikantojen hankitun resistenssin kehittymiseen (noin 70-luvun puolivälissä). Kolme mahdollista mekanismia lääkeaineen resistenssin kehittymiselle bakteereissa on todettu:

1) entsymaattinen inaktivointi - antibiootteja muokkaavien bakteerien entsyymien tuotanto;

2) sytoplasmisen kalvon läpäisevyyden väheneminen (solun kuljetusjärjestelmien häiriöt);

3) bakteriaalisen kromosomin 30S-alayksiköiden toiminnan (kohteen alayksikön reseptoriproteiini 30S voi olla poissa tai sitä voidaan muuttaa kromosomaalisen mutaation seurauksena) muutos.

Kuvataan neljäs aminoglykosidiresistenssimekanismi - ns. luonnollinen vastus. Täten anaerobisissa olosuhteissa esiintyvät kasvulliset mikro-organismit ovat yleensä resistenttejä aminoglykosideille niillä ei ole happirajoitteista huumekuljetusta solun sisällä.

Hankitun resistenssin perusta on usein aminoglykosidin inaktivointi bakteerien entsyymien avulla. Tämä on tärkein resistenssin tyyppi suolistoryhmän gram-negatiivisten bakteerien välillä, joita plasmidit kontrolloivat.

Havaittiin kolme luokkaa aminoglykosidien tuhoavia / modifioivia entsyymejä (ns. Aminoglykosidimodifioivia entsyymejä, AGMP) - asetyylitransferaasia (hyväksytty lyhenne AAC), fosfotransferaasia (APH), nukleotidyylitransferaasia (adenylyylitransferaasi, ANT). Kukin entsyymi edustaa useita tyyppejä. Yli 50 AGMP: tä tunnetaan. AAC-tyyppiä on vähintään 4, vähintään 5 ANT-tyyppiä, yli 10 APH-tyyppiä. Asetyylitransferaasit vaikuttavat aminoryhmiin, ja fosfotransferaasit ja nukleotidyylitransferaasit vaikuttavat aminoglykosidimolekyylin hydroksyyliryhmiin. Asetyloinnin, fosforylaation ja adenyloinnin prosessien seurauksena antibioottimolekyylin rakenne muuttuu, mikä estää sen saattamasta kosketuksiin bakteerin ribosomin kanssa, minkä seurauksena aminoglykosidi ei estä proteiinisynteesiä ja solu on elinkelpoinen.

Inaktivoivat entsyymit koodataan plasmidigeeneillä, jotka lähetetään pääasiassa konjugoinnin aikana. Plasmideilla sietetyn resistenssin laaja jakauma, erityisesti mikro-organismien sairaalakantojen keskuudessa, rajoittaa merkittävästi aminoglykosidien käyttöä. Bakteriaalisten entsyymien vaikutuksesta vastustuskykyisempi on amikatsiini (sivuradikaalien läsnäolon vuoksi).

AGMP on lokalisoitu pääasiassa periplasmiseen solutilaan eikä erittyy solunulkoiseen tilaan. Suurin osa AGMP-yhdisteistä on ominaista gramnegatiivisille bakteereille ja määrittää ristiresistenssin kehittymisen aminoglykosidiryhmässä. Muuntuvien entsyymien lukumäärä grampositiivisissa bakteereissa on paljon pienempi.

On katsottu, että aminoglykosidia ei voida syntetisoida, joka ei altistu bakteerien entsyymien inaktivoitumiselle, koska antibiootin bakteeriaktiivisuuden ja sen rakenteessa olevan funktionaalisten ryhmien läsnäolon välillä on yhteys.

Toissijainen resistenssi aminoglykosideille mikro-organismeissa kehittyy nopeasti - "streptomysiinin" resistenssin tyyppi. Aminoglykosidien ja beetalaktaamien yhdistelmä voi estää mikrobiologisen resistenssin kehittymisen käsittelyprosessin aikana antibakteerisen vaikutuksen synergisyyden vuoksi.

Aminoglykosidien I sukupolvi, joka altistuu 15 entsyymille, II sukupolvi - 10 entsyymiä, 3 entsyymiä voivat vaikuttaa aminoglykosidien III ja IV sukupolviin. Tältä osin, jos tarttuvan taudin hoito osoittautui tehottomaksi III sukupolven lääkkeeksi, ei ole järkevää määrätä aminoglykosideja I tai II sukupolvia.

Mikro-organismien resistenssi aminoglykosideille ribosomien rakenteen muutoksen vuoksi on suhteellisen harvinaista (poikkeus on streptomysiini). Ribosomien modifiointi perustuu streptomysiiniresistenssiin 5%: lla Pseudomonas aeruginosa -kannoista ja puolet Enterococcus spp. Tällaisten enterokokkien kantojen kohdalla streptomysiinin ja penisilliinien yhdistelmällä ei ole synergististä vaikutusta in vitro, mutta nämä mikro-organismit ovat tavallisesti herkkiä gentamisiinin ja penisilliinien yhdistelmälle, koska gentamiciinilla ei ole tällaista mekanismia vastustuskyvyn kehittämiseksi.

On olemassa streptomysiinistä riippuvaisia ​​bakteereja, jotka käyttävät tätä ainetta kasvuunsa. Tämä ilmiö liittyy mutaatioon, joka johtaa muutoksiin reseptoriproteiinissa P12.

Kaikkien aminoglykosidien farmakokinetiikka on suunnilleen sama. Aminoglykosidimolekyylit ovat erittäin polaarisia yhdisteitä, ja siksi ne liukenevat huonosti lipideihin ja siksi ne suun kautta otettuna eivät käytännössä imeydy ruoansulatuskanavasta (alle 2% menee systeemiseen verenkiertoon). Kuitenkin ruoansulatuskanavan tartuntatauteissa imeytyminen lisääntyy, joten pitkäaikainen nauttiminen voi johtaa aminoglykosidin kertymiseen ja toksisten konsentraatioiden esiintymiseen. Aminoglykosidien tärkeimmät antoreitit niiden systeemiseen käyttöön ovat IM / IV. Aminoglykosidien sitoutuminen veriproteiineihin on alhainen ja vaihtelee tämän ryhmän eri lääkkeiden välillä 0 - 30% (esimerkiksi tobramysiini ei käytännössä ole sitoutunut proteiineihin). Aika saavuttaa Cmax aminoglykosidien intramuskulaarinen injektio - 1–1,5 tuntia. Potilailla, joilla on vakava tila, erityisesti shokki, imeytymistä lihaksensisäisen injektion jälkeen voidaan hidastaa kudosten heikon verenkierron takia. Terapeuttisen pitoisuuden retentioaika veressä 8 tunnin välein annettuna on noin 8–10 tuntia, ja jakautumistilavuus (0,15–0,3 l / kg) on ​​lähellä solunulkoisen nesteen tilavuutta ja on 25% vähärasvaisen kehon massasta. Polymeerinsa vuoksi aminoglykosidit eivät tunkeudu useimpiin soluihin. Ne jakautuvat pääasiassa veriplasmaan ja solunulkoiseen nesteeseen (mukaan lukien paiseen neste, pleuraefuusio, ascitic, perikardiaaliset, synoviaaliset, imusolmukkeet ja peritoneaaliset nesteet), lukuun ottamatta selkäydinnestettä. Terapeuttisilla pitoisuuksilla aikuisilla aminoglykosidit eivät kulje BBB: n läpi, ja meningien tulehduksen aikana läpäisevyys kasvaa. Esimerkiksi ilman tulehdusta aminoglykosidin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä voi olla alle 10% seerumin nestemäisestä, kun taas meningiitti voi saavuttaa 20-50% veren pitoisuudesta. Vastasyntyneillä on korkeammat pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä kuin aikuiset. Kehossa on kuitenkin kudoksia, joihin aminoglykosidiantibiootit tunkeutuvat hyvin ja missä ne kerääntyvät solunsisäisesti. Näitä ovat elimet, joilla on hyvä verenkierto - maksa, munuaiset (kertyvät aivokuoressa), sisäkorvan kudokset. Näin ollen aminoglykosidien pitoisuus sisäkorvassa ja munuaisissa voi olla 10 tai enemmän kertaa niiden plasmatasosta. Polymorfonukleaarisissa leukosyyteissä aminoglykosideja esiintyy noin 70%: ssa ekstrasellulaarisista konsentraatioista. Aminoglykosideja ei käytännössä ole biotransformoitu. Munuaisten kautta erittyy glomerulaarisen suodatuksen avulla muuttumattomana, jolloin syntyy suuria pitoisuuksia virtsassa. Tapauksissa, joissa aminoglykosideja otetaan suun kautta, 80–90% erittyy ulosteisiin muuttumattomana. Alhaisia ​​pitoisuuksia esiintyy sappeen, rintamaitoon, keuhkoputkien eritteisiin. T1/2 verestä aikuisilla, joilla on normaali munuaisten toiminta, on noin 2–2,5 tuntia; lapsilla tämä aika on pidempi (erittymismekanismien kypsymättömyyden vuoksi). Niinpä ensimmäisten elämänpäivien vastasyntyneissä T1/2 voi olla jopa 15–18 h, lyhentyminen 21 päivän ikään asti 6 tuntiin asti1/2 munuaisten vajaatoiminnassa (7 tai enemmän). Mikäli aminoglykosidien yliannostus tai kumulaatio tapahtuu, hemodialyysi ja peritoneaalidialyysi ovat tehokkaita.

Tärkeimmät aminoglykosidien käytön indikaattorit ovat vakavia systeemisiä infektioita, joita aiheuttavat pääasiassa aerobiset gramnegatiiviset bakteerit ja stafylokokit (gentamisiini, netilmisiini, amikatsiini, tobramysiini jne.). Aminoglykosideja määrätään joskus empiirisesti monoterapian muodossa, useammin, kun epäillään sekoitettua etiologiaa, niitä käytetään yhdessä beetalaktaamien ja anaerobeja vastaan ​​vaikuttavien lääkkeiden kanssa (esimerkiksi linkosamidit).

Aminoglykosideilla on kapea terapeuttinen alue ja ne ovat toksisempia yhdisteitä kuin muut antibioottiryhmät, joten ne tulisi määrätä vain vakavien sairauksien varalta, ja vain silloin, kun vähemmän myrkyllisiä antibakteerisia aineita on tehottomia tai jostain syystä ne ovat vasta-aiheisia.

Aminoglykosideja voidaan tarkoitettu käytettäväksi sairaalainfektioiden (sairaalainfektioiden, sairaalainfektioita, kreikkalaisesta nosokomeo -. Potilashoidon) infektioita eri lokalisointi, ovat tehokkaita bakteremia, sepsis, epäillään verenmyrkytyksen neutropeniapotilailla, endokardiitti, osteomyeliitti, monimutkainen vatsansisäiset infektiot (peritoniitti, paise vatsaontelossa). Urologiassa näitä lääkkeitä käytetään (pääasiassa sairaalassa) virtsatietojärjestelmän monimutkaisten infektioiden hoitoon (vakavat pyelonefriitin, perinefriitin, urosepsin, munuaiskarkailun muodot). Aminoglykosideja käytetään leikkauksen jälkeisten röyhtäisten komplikaatioiden hoitoon luiden ja nivelten jälkeisten toimenpiteiden jälkeen infektioiden ehkäisemiseksi neutropeniapotilailla.

Aminoglykosidit on tarkoitettu vaarallisten tartuntatautien hoitoon, mukaan lukien rutto ja tularemia (erityisesti streptomysiini).

Aminoglykosideja käytetään tuberkuloosin yhdistelmähoidossa: streptomysiini on yksi tärkeimmistä tuberkuloosin vastaisista lääkkeistä, sitä käytetään myös joidenkin harvojen infektioiden hoitoon; kanamysiini ja amikatsiini ovat varata tuberkuloosin vastaisia ​​lääkkeitä.

Erityisten indikaatioiden (suoliston infektiot, selektiivinen suoliston puhdistaminen) mukaan aminoglykosideja annetaan suun kautta (neomysiini, kanamysiini).

Pakolliset edellytykset aminoglykosidien nimittämiselle ovat:

- tiukka annoslaskenta ottaen huomioon potilaan paino, ikä, munuaisten toiminta, paikallistuminen ja infektion vakavuus;

- annostusohjelman noudattaminen;

- valvoa aineen pitoisuutta veressä;

- plasman kreatiniinitason määrittäminen (johtuen T: n kasvusta)1/2 munuaisten vajaatoiminta);

- audiometria ennen hoitoa ja sen jälkeen.

Oftalmologiassa aminoglykosideja (amikatsiini, gentamysiini, neomysiini, netilmisiini, tobramysiini) levitetään paikallisesti instillaatioiden, subkonjunktiivisten ja intravitreaalisten injektioiden muodossa ja myös systeemisesti. Paikalliseen antoon tarkoitetut liuokset valmistetaan ex tempore. Aminoglykosidit kulkevat melko hyvin hematoftalmisen esteen läpi. Systeemisen käytön yhteydessä terapeuttinen pitoisuus kosteudessa etukammiossa ja lasiajassa saavutetaan hitaasti (1-2 tuntia). Kun ne liitetään sidekalvoon, ne eivät ole käytännössä systeemisen imeytymisen alaisia, ne esiintyvät terapeuttisina pitoisuuksina sarveiskalvon stromissa, etukammion kosteudessa ja lasiaisen rungossa 6 tunnin ajan.

Indikaatiot aminoglykosidien nimittämisestä oftalmiseen käytäntöön ovat seuraavat tartuntataudit: blefariitti, sidekalvotulehdus, keratonjunktiviitti, bakteeri-keratiitti, dakryosystiitti, uveiitti jne. Levitä aminoglykosideja myös leikkauksen jälkeisten ja traumaattisten infektio-komplikaatioiden ehkäisyyn. Streptomysiini on tehokkain tuberkuloosisen silmävaurion hoitoon.

Paikallista käyttöä silmälääketieteessä ja otorinolaryngologiassa, jossa on purulenttia bakteeri-infektiota, on kehitetty erityisiä gentamisiinin, tobramysiinin ja neomysiinin annostusmuotoja. Infektiot, joilla on voimakas tulehduksellinen ja allerginen komponentti, ovat tehokkaita, mukaan lukien. voidetta, jossa on lisäksi deksametasonia tai betametasonia.

Kaikilla aminoglykosidiantibiooteilla on luonteenomaisia ​​toksisia ominaisuuksia - ototoksisuus (cochlear ja vestibulaarinen), nefrotoksisuus ja harvoin neurotoksisuus, kun neuro-lihasten esto kehittyy.

Nefro- ja ototoksisuus ilmenee useammin lapsilla, iäkkäillä potilailla, joilla on alun perin heikentynyt munuaisten toiminta ja kuulo. Nefrotoksisuuden kehittyminen alle kolmen kuukauden ikäisille lapsille on kuitenkin vähemmän todennäköistä kuin aikuisilla, koska antibiootti-aminoglykosidin takavarikointimekanismi munuaisen epiteelin harjarajalla ei ole vielä riittävän kehittynyt.

Eläin- ja ihmisen tutkimusten mukaan aminoglykosidiantibioottien nefro- ja ototoksisuus johtuu siitä, että ne kertyvät suurina pitoisuuksina munuaisten kortikaaliseen aineeseen sekä sisäkorvan endolymfiin ja perilymfiin.

Aminoglykosidien ototoksisuus on vakava ilmentymä niiden sivuvaikutuksista. Aineen kerääntyminen Corin elimen ulko- ja sisäsoluihin johtaa niiden muutoksiin. Aineen käänteinen diffuusio verenkiertoon on hidasta. T1/2 aminoglykosidit sisäkorvan nesteistä ovat 5–6 kertaa enemmän kuin T1/2 verestä. Kun aminoglykosidin pitoisuus veressä on korkea, ototoksisuuden riski kasvaa.

Pysyvien kuulo- ja vestibulaaristen häiriöiden vakavuus riippuu vahingoittuneiden hiusten solujen määrästä ja lisääntyy hoidon keston kasvaessa. Kun aminoglykosideja käytetään toistuvasti, yhä useammat hiusten solut kuolevat, lopulta tämä voi johtaa kuurouteen. Hiusten solujen määrä pienenee iän myötä, joten ototoksinen vaikutus on todennäköisempi iäkkäillä potilailla.

Vaikka kaikki aminoglykosidit kykenevät aiheuttamaan sekä kuulo- että vestibulaarisia häiriöitä, tiettyjen lääkkeiden ototoksinen vaikutus on osittain selektiivinen. Joten streptomysiini ja gentamysiini aiheuttavat yleensä vestibulaarisia häiriöitä; amikatsiini, kanamysiini ja neomysiini - kuulo, tobramysiini - molemmat. Ototoksisen vaikutuksen taajuutta on vaikea arvioida. Audiometrian mukaan se on keskimäärin 10–25%. Lapsissa esiintyvät kookulaariset häiriöt voivat ilmetä kuurona ja alle 1-vuotiailla lapsilla - kuurous. Ototoksisen vaikutuksen kehittyessä aluksi häiriöitä esiintyy korkean taajuuden (yli 4000 Hz), joka voidaan havaita audiometrialla, havaitsemisen jälkeen, jolloin esiintyy peruuttamaton kuulovaurio, joka on havaittavissa potilaalle.

Koska ototoksisuuden alkuvaiheen ilmenemismuodot ovat palautuvia, potilaille, jotka käyttävät antibiootteja aminoglykosideja suurina annoksina ja / tai pitkään, on huolellisesti seurattava. Kuitenkin kuulon heikkeneminen voi kehittyä useita viikkoja antibiootin lopettamisen jälkeen.

Parenteraalisesti käytettynä useimmat ototoksiset ovat: neomysiini> monomitsiini> kanamysiini> amikatsiini.

Vestibulaariset häiriöt voivat ilmetä huimauksena, heikentyneenä moottorikoordinaationa, kävelyn muutoksina jne. Vestibulaaristen häiriöiden riski on erityisen suuri, kun käytetään streptomysiiniä: tutkimusten mukaan kliinisesti merkittäviä peruuttamattomia vestibulaarihäiriöitä esiintyi 20%: lla potilaista, jotka saivat 500 mg streptomysiiniä 500 mg 2 kertaa päivässä 4 viikkoa.

Aminoglykosidien nefrotoksisuus johtuu siitä, että ne kerääntyvät selektiivisesti munuaisten kortikaalisen kerroksen epiteelisoluihin ja voivat aiheuttaa rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia proksimaalisessa tubulissa. Kohtalaisen suurina annoksina putkimainen epiteeli turvotetaan, ja akuutti tubulaarinen nekroosi kehittyy hyvin. Nefrotoksinen vaikutus johtaa seerumin kreatiniiniarvon nousuun tai kreatiniinipuhdistuman vähenemiseen. Lievää ja yleensä palautuvaa munuaisten vajaatoimintaa havaitaan 8-26%: lla potilaista, jotka saavat aminoglykosideja yli muutaman päivän. Nefrotoksisuus riippuu kokonaisannoksesta, ja siksi se esiintyy useammin pitkäaikaishoidolla. Nefrotoksinen vaikutus paranee, jos Cmin veressä ylittää myrkyllisen kynnyksen. Yksittäiset aminoglykosidit eroavat nefrotoksisuuden asteesta, joka eläinkokeiden mukaan riippuu lääkkeen pitoisuudesta munuaiskuoressa. Neomysiini on enemmän kuin muut aminoglykosidit, kerääntyy munuaisiin ja sillä on korkea nefrotoksisuus, sitä käytetään pääasiassa paikallisesti. Vähiten nefrotoksisuus streptomysiinissä ja netilmisiinissä. Gentamiiniin verrattuna amikatsiini on vähemmän nefrotoksinen, mutta hieman enemmän ototoksinen (vestibulaarinen) vaikuttaa useammin kahdeksannen kraniaalisen hermon parin ääniosaan. Ototoksisuuden todennäköisyys on suurempi munuaisten toimintahäiriön ja dehydraation tapauksessa, mukaan lukien. polttaa. Kerta-annos (80–100% standardiannoksesta) vähentää myrkyllisten vaikutusten riskiä samalla kun kliininen teho säilyy samana. Nefrotoksisuuden aste alenee alueella: gentamisiini> amikatsiini> kanamysiini> tobramysiini. Uskotaan, että nefrotoksisten vaikutusten riskitekijät ovat vanhempi ikä, maksasairaus ja septinen sokki. Vaarallisin seuraus munuaisvaurioista on aineen hitaampi eliminointi, mikä lisää myrkyllisyyttä. Koska proksimaalisten tubuloiden solut kykenevät regeneroitumaan, munuaisten toimintahäiriö on yleensä palautuva, jos potilaalla ei ole aikaisempaa munuaispatologiaa.

Aminoglykosidit voivat pahentaa neuromuskulaarista siirtoa ja aiheuttaa neuromuskulaarisen salpauksen. Diafragmaalisten ja muiden hengityselinten lihasten heikkouden seurauksena hengitystoiminta on mahdollista. Eläintietojen mukaan aminoglykosidit estävät asetyylikoliinin vapautumista presynaptisista terminaaleista ja vähentävät n-kolinergisten reseptorien herkkyyttä sille postynaptisilla kalvoilla.

Tämän komplikaation riski kasvaa seuraavissa tapauksissa: toksisten lääkeainepitoisuuksien esiintyminen veressä (8–10 kertaa suurempi kuin terapeuttinen); perinnöllinen tai hankittu taipumus neuromuskulaarisen siirron häiriöihin (esimerkiksi parkinsonismi, myasthenia); vastasyntyneen aika, erityisesti ennenaikaisilla vauvoilla (vastasyntyneiden asetyylikoliinireservit ovat pieniä ja kun synaptisessa aukkossa esiintyy jännitystä, se vapautuu vähemmän, lisäksi lapsilla on suurempi asetyyli- ja butyrykoliinesteraasiaktiivisuus, joka tuhoaa asetyylikoliinin); lihasrelaksanttien ja muiden neuromuskulaariseen siirtoon vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen nimittäminen.

Aminoglykosidien vaikutus neuromuskulaariseen johtumiseen tasoitetaan kalsiumilla, minkä vuoksi potilaalle annetaan kalsiumsuoloja tämän komplikaation hoitoon.

Muita neurologisia häiriöitä, jotka voivat aiheuttaa aminoglykosideja, ovat enkefalopatia ja parestesia. Streptomysiini voi vahingoittaa näköhermoa.

Aminoglykosidit eivät ole vahvoja allergeeneja, joten ihottumat, kutina, turvotus ovat harvinaisia. Ärsyttävää vaikutusta oikeaan injektiotekniikkaan nähdään harvoin.

Aminoglykosidien myrkyllisen vaikutuksen ilmeneminen on myös mahdollista, kun sitä käytetään paikallisesti (erityisesti munuaisten vajaatoiminnan taustalla). Niinpä, pitkäaikainen ulkoinen käyttö, erityisesti suurilla vaurioituneiden ihoalueilla (laajoilla haavoilla, palovammoilla), lääkkeet imeytyvät systeemiseen verenkiertoon. Aminoglykosidit imeytyvät nopeasti, kun ne injektoidaan seroottisiin onteloihin, ja ne voivat estää neuromuskulaarisen siirron.

Käyttö raskauden aikana. Kaikki aminoglykosidit kulkevat istukan läpi, joskus muodostavat merkittäviä konsentraatioita napanuoraveressä ja / tai amniotesteessä, ja niillä voi olla nefrotoksinen vaikutus sikiöön (aminoglykosidien pitoisuus sikiön veressä on 50% äidin verestä). Lisäksi on raportoitu, että jotkut aminoglykosidit (streptomysiini, tobramysiini) aiheuttivat kuulon heikkenemistä jopa täydelliseen peruuttamattomaan kahdenväliseen synnynnäiseen kuurouteen lapsilla, joiden äidit saivat aminoglykosideja raskauden aikana. Tiedot muiden aminoglykosidien käytöstä raskauden aikana ovat riittämättömiä, riittäviä ja tarkasti kontrolloituja tutkimuksia ihmisillä ei ole tehty. Tässä suhteessa aminoglykosidien käyttö raskauden aikana on mahdollista vain terveydellisistä syistä, kun muiden ryhmien antibiootteja ei voida käyttää tai ne ovat olleet tehottomia.

Käytä imetyksen aikana. Aminoglykosidit tunkeutuvat rintamaitoon erilaisilla mutta pienillä määrillä (esimerkiksi jopa 18 ug / ml kanamysiinille). Aminoglykosidit imeytyvät kuitenkin huonosti ruoansulatuskanavasta ja siihen liittyviä komplikaatioita lapsilla ei rekisteröidä. Hoidon aikana on kuitenkin lopetettava imetys, koska lapsella on suuri todennäköisyys dysbakterioosille.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa. Antibiootit aminoglykosidit ovat farmaseuttisesti yhteensopimattomia penisilliinien, kefalosporiinien, natriumhepariinin, kloramfenikolin (saostettu) kanssa. Sitä ei voida määrätä samanaikaisesti ja myös 2-4 viikon kuluessa aminoglykosidihoidon, ototoksisen (furosemidi, etakryylihappo, polymyksiinit, glykopeptidit, asetyylisalisyylihappo jne.) Ja nefrotoksisten (metisilliini, ureido- ja karboksipenisilliinit, polymyksiinit ja sydän, adrenaliini, asetyylinsyylihappo jne.) Hoidon jälkeen., asykloviiri, gansikloviiri, amfoterisiini B, platinaa ja kultaa, dekstraanit - poliglyukiini, reopoliglyukiini, indometasiini jne.). Lihaksen relaksantit lisäävät hengityselinten halvaantumisen todennäköisyyttä. Indometasiini, fenyylibutatsoni ja muut tulehduskipulääkkeet, jotka häiritsevät munuaisten verenkiertoa, voivat hidastaa aminoglykosidien erittymistä kehosta. Kahden tai useamman aminoglykosidin (neomysiini, gentamysiini, monomitsiini ja tobramysiini, netilmisiini, amikatsiini) samanaikainen ja / tai peräkkäinen käyttö heikentää niiden antibakteerista vaikutusta (kilpailu yksittäisestä "sieppausmekanismista mikrobisolulla") ja toksisia vaikutuksia parannetaan. Samanaikainen käyttö inhalaatioanestesian aineiden kanssa, ml. metoksifluraani, curariform-lääkkeet, opioidianalgeetit, magnesiumsulfaatti ja polymyksiinit parenteraalista antoa varten sekä suurten veren määrien siirto sitraatti-säilöntäaineiden kanssa lisäävät neuromuskulaarista estoa.

Yliherkkyysreaktioiden esiintyminen jossakin aminoglykosidista historiassa on kontraindikaatio muiden lääkkeiden nimittämiselle tässä ryhmässä ristiin yliherkkyyden vuoksi. Antibioottien ja aminoglykosidien systeemisen käytön yhteydessä on tarpeen verrata riskiä ja hyötyä seuraavien lääketieteellisten ongelmien läsnä ollessa: dehydraatio, vaikea munuaisten vajaatoiminta atsotemian ja uremian kanssa, VIII-kraniaalisen hermoston muutokset, kuulo- ja vestibulaarisen laitteen sairaudet, kuulohermon neuriitti, myasthenia, parkinsonismi ja botulismi (johtuen siitä, että aminoglykosidit voivat aiheuttaa heikentynyttä neuromuskulaarista siirtoa, mikä johtaa luuston lihasten heikkenemiseen), vastasyntyneen aika ennenaikaisesti EPM lapsia, vanhuus.

On pidettävä mielessä, että ototoksisuuden ja nefrotoksisuuden syntymistä edistävät olosuhteet ovat: lääkkeen terapeuttisen pitoisuuden pitempi pitoisuus (jopa hieman) veressä; munuaisten ja sydän- ja verisuonitaudit, jotka johtavat kumulaatioon; taudit, jotka helpottavat aminoglykosidin tunkeutumista sisäkorvan aivo-selkäydinnesteeseen (otiitti, mediaani, synnytyksen trauma, hypoksia synnytyksen aikana jne.), samanaikainen oto- ja nefrotoksisten lääkkeiden antaminen.

Aminoglykosidien nefrotoksisuuden estämiseksi on tarpeen seurata jatkuvaa munuaisfunktiota: virtsanalyysi, verianalyysi kreatiniinimäärityksellä ja glomerulaarisen suodatuksen laskeminen kolmen päivän välein (tämän indikaattorin 50%: n lasku, lääkkeen poistaminen on tarpeen), lääkeaineen pitoisuuden seuranta veressä. On syytä muistaa, että munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aminoglykosidit kerääntyvät ja nefrotoksisen vaikutuksen riski lisääntyy, ja siksi annoksen muuttaminen on tarpeen.

Ototoksisuuden ehkäisemiseksi on vähintään kaksi kertaa viikossa suoritettava audiometrinen ja laboratoriotarkkailu sekä seurattava tarkasti aminoglykosidipitoisuuksia veressä.

Neuromuskosidihoidon aikana tapahtuvan neuromuskulaarisen siirron mahdollisuuden vuoksi näitä lääkkeitä ei tule antaa myasteniaa sairastaville potilaille, taustalle ja lihasrelaksanttien käyttöönoton jälkeen.

Koska aminoglykosidien farmakokinetiikka on vaihteleva ja terapeuttiset pitoisuudet voidaan ylittää, on tarpeen seurata lääkkeiden pitoisuutta veressä hoidon aikana. Veren huippupitoisuuksien arvot vaihtelevat eri potilailla ja riippuvat jakautumistilavuudesta. Jakautumistilavuuden suuruus riippuu ruumiinpainosta, nesteen tilavuudesta ja rasvakudoksesta, potilaan tilasta. Esimerkiksi jakautumistilavuus on lisääntynyt potilailla, joilla on laaja palovamma, astsiitti ja päinvastoin lihasdüstroofia.

Aminoglykosidille T1/2 sisäkorvasta ja munuaisesta voi nousta 350 h ja enemmän. Antibioottien jäljellä olevat pitoisuudet veressä määritetään kahden tai useamman viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Tässä suhteessa on mahdotonta suorittaa toistuva hoito aminoglykosideilla 2-4 viikkoa lääkkeen viimeisen antamisen jälkeen tässä ryhmässä sivuvaikutusten suuren todennäköisyyden vuoksi.

Hammaslääketieteessä aminoglykosideja käytetään osteomyeliittiin ja muihin vakaviin prosesseihin, joita monilääkeresistentti kasvisto aiheuttaa muille antibiooteille, samoin kuin paikallisesti (gentamysiini) periodontiitissa, stomatiitissa, cheilitisissa.

Lapsilla, jotka saivat streptomysiiniä annoksina, jotka ylittivät suositellun maksimiarvon, ilmeni keskushermoston masennus (stupori, letargia, kooma tai syvä hengityslamma). On muistettava, että kaikki aminoglykosidit voivat aiheuttaa neuromuskulaarisen siirron eston. Ennenaikaisilla vauvoilla ja vastasyntyneillä on noudatettava varovaisuutta (mukaan lukien amikatsiini, gentamysiini, kanamysiini, netilmisiini ja tobramysiini), koska niiden munuaistoiminnot ovat alikehittyneitä ja tämä voi johtaa T: n lisääntymiseen1/2 ja myrkyllisten vaikutusten ilmentyminen.

Lopuksi on huomattava, että aminoglykosidit ovat laaja-alaisia ​​bakterisidisiä antibiootteja, joilla on edullinen teho aerobista gram-negatiivista kasvistoa vastaan. Huolimatta siitä, että aminoglykosideilla on suurempi myrkyllisyys verrattuna muihin antibiooteihin, ne eivät ole menettäneet merkitystään ja niitä käytetään vakavien infektioiden hoitoon, mukaan lukien endokardiitti, sepsis, tuberkuloosi. Merkittävä piirre aminoglykosidien vaikutukselle on niiden aktiivisuus useimpien tartuntatautien patogeenien suhteen.

Luettelo kaikista aminoglykosidiryhmän huumeista ja kaikista niistä

Aminoglykosidit ovat puolisynteettisiä tai luonnollisia antibiootteja. Niillä on bakterisidinen vaikutus ja tuhoavat niihin herkkiä patogeenisiä mikro-organismeja. Aminoglykosidien terapeuttinen teho on suurempi kuin beetalaktaamiantibioottien. Kliinisessä käytännössä niitä käytetään vakavien infektioiden hoitoon, johon liittyy immuunijärjestelmän esto.

Aminoglykosidit ovat hyvin siedettyjä elimistössä aiheuttamatta allergioita, mutta niillä on suuri toksisuusaste. Aminoglykosidit aiheuttavat taudinaiheuttajien kuoleman vain aerobisissa olosuhteissa, ne ovat tehottomia anaerobisia bakteereja vastaan. Tässä ryhmässä on useita puolisynteettisiä ja noin kymmenkunta luonnollista antibioottia, jotka on valmistettu aktinomykeeteistä.

Aminoglykosidien luokitus

Tähän mennessä on olemassa useita aminoglykosidiantibioottien luokituksia: antimikrobisen aktiivisuuden spektrin mukaan, lääkkeen pitkäaikaisen käytön resistenssin kehittymisen erityispiirteiden mukaan, kun hoidon aikana havaitaan lääkkeen terapeuttisen vaikutuksen vähentämistä tai täydellistä lopettamista kliiniseen käytäntöön saakka.

Yksi IB: n ehdottamista suosituimmista luokituksista Mikhailov, kliinisen farmakologian oppikirjan kirjoittaja. Se perustuu aminoglykosidien vaikutuksen spektriin ja bakteerien resistenssin ja resistenssin erityispiirteisiin aminoglykosideille. Hän valitsi tämän ryhmän neljä antibakteeristen lääkkeiden sukupolvea (jäljempänä ABP). Antibioottien aminoglykosidit sisältävät:

  • 1 p-eli - streptomysiini, kanamysiini, neomysiini, paromomysiini;
  • 2 p-ing - gentamisiini;
  • 3 p-eli - tobramysiini, sizomysiini, amikatsiini;
  • 4 p-eli - isepamysiini.
  • 1. sukupolven lääkkeet. Niitä käytetään mycobacterium tuberculosis -kompleksin mykobakteereita vastaan, jotka ovat tuberkuloosin aiheuttavia tekijöitä. Ensimmäisen sukupolven lääkkeet ovat vähemmän aktiivisia stafylokokkien ja gram-negatiivisten kasvistojen suhteen. Nykyaikaisessa lääketieteessä niitä ei käytännössä käytetä, koska ne ovat vanhentuneita.
  • 2. sukupolven huumeet. Toisen ryhmän edustaja on gentamisiini, joka erottuu sen suuresta aktiivisuudesta suhteessa pyocyanic-tikkuun. Sen käyttöönotto johtuu antibioottiresistenttien bakteerikantojen syntymisestä.
  • 3. sukupolven lääkkeet. Generation 3 aminoglykosidit osoittavat bakterisidistä vaikutusta Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa ja Serratia t
  • 4. sukupolven huumeet. Isepamysiini on osoitettu nokardioosin, aivojen paiseiden, aivokalvontulehduksen, urologisten sairauksien, kurastuneiden infektioiden ja sepsiksen hoidossa.

Uusimmat sukupolvet keksittiin, kun resistenssin molekyylimekanismit tunnetaan ja tiettyjä entsyymejä havaittiin antimikrobisen lääkkeen inaktivoimiseksi.

Aminoglykosidivalmisteet: tehoaineiden luettelo ja tärkeimmät ominaisuudet

Nykyaikainen lääketeollisuus tuottaa erilaisia ​​antibiootteja, jotka esitetään apteekeissa seuraavien kauppanimien alla:

Suosituimpia lääkkeitä käsitellään alla.

streptomysiiniä

Jauhe valkoinen väri annetaan lihakseen. Hajuton.

  • Indikaatiot: primaarinen tuberkuloosikompleksi, donovanoosi, luomistauti.
  • Sovellus: yksilöllisesti. Intramuskulaarisesti, aerosoli.
  • Haittavaikutukset: proteinuria, hematuria, apnea, neuriitti, epänormaali uloste, näköhermon tulehdus, ihottumat.
  • Streptomysiinihoidon aikana on tarpeen seurata vestibulaarisen laitteen tilaa ja virtsajärjestelmän toimintaa.
  • Potilaat, joilla on erittymisjärjestelmän patologioita, terveelle henkilölle sallittu päivittäinen saanti vähenevät.
  • Samanaikainen käyttö kapreomysiinin kanssa lisää ototoksisten vaikutusten riskiä. Yhdessä lihasrelaksanttien kanssa neuromuskulaarinen siirto on estetty.

neomysiini

Aerosoli tai voide ulkoiseen käyttöön. Yhtenäinen johdonmukaisuus.

  • Se on tarkoitettu tarttuvan genesiksen ihosairauksiin: kiehuu, impetigo, pakkasen komplikaatioita ja palovammoja.
  • Pulloa suositellaan ravistelemaan. Vaikuttavalla ihon suihkutusvälineellä kolme sekuntia. Menettely toistetaan yhdestä kolmeen kertaan päivässä. Lääkettä käytetään noin viikon ajan.
  • Haittavaikutukset: allergiat, kutina, nokkosihottuma, turvotus.
  • On tärkeää välttää kosketusta silmien ja limakalvojen ja silmien kanssa. Älä hengitä sumutettua lääkettä.
  • Pitkäaikainen käyttö yhdessä gentamisiinin kanssa, kolistiini johtaa lisääntyneeseen myrkyllisyyteen.

kanamysiini

Jauhe liuoksen valmistamiseksi.

  • Tuberkuloosi, enteriitti, koliitti, sidekalvotulehdus, sarveiskalvon tulehdus ja haavaumat.
  • Suun kautta otettuna yhden annoksen aikuiselle tulisi olla enintään yksi gramma. Kun suoritetaan munuaisten korvaushoitoa 2 g. aineet liuotetaan puoleen litraan dialyysiliuosta.
  • Indikaatiot: hyperbilirubinemia, imeytymishäiriö, epänormaali uloste, lisääntynyt kaasunmuodostus, anemia, trombosytopenia, päänsärky, lihasherkkyyden menetys, epilepsia, koordinaation menetys, lakkaus, jano, hyperemia, kuume, Quincke-ödeema.
  • Streptomysiinin, gentamisiinin, florimysiinin käyttö on ehdottomasti kiellettyä. Ei ole myöskään suositeltavaa ottaa diureetteja kanamysiinihoidon aikana.
  • Yhdessä p-laktaamiantibioottien kanssa potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, kanamysiini on inaktivoitu.

gentamysiini

Liuos lihakseen.

  • Indikaatiot: sappirakon tulehdus, angiokoliitti, pyelonefriitti, kystiitti (linkki alla olevaan artikkeliin), keuhkokuume, pyothoraksi, peritoniitti, sepsis. Vammojen, palovammojen, fulminanttien pyodermahaavojen, furunkuloosin, aknen jne. Aiheuttamat tarttuvat vauriot
  • Se valitaan yksilöllisesti ottaen huomioon taudin vakavuuden, infektion paikallistamisen, patogeenin herkkyyden.
  • Puolella. vaikutus: pahoinvointi, oksentelu, hemoglobiinipitoisuuden väheneminen, oliguria, kuulon heikkeneminen, angioedeema, ihottuma.
  • Käytä varovaisuutta Parkinsonin taudissa.
  • Kun indometasiinia käytetään samanaikaisesti, biologisten nesteiden tai kehon kudosten puhdistusnopeus pienenee.
  • Hengityselinten kipulääkkeet ja gentamisiini lisäävät neuromuskulaarisen eston riskiä.

tobramysiini

Liuos inhalaatiota ja injektiota varten.

  • Hoitoon: sepsis, aivokalvon tulehdus, sydän- ja verisuoni- ja virtsatietojärjestelmän infektiot, hengityselinsairaudet.
  • Yksilöllinen lähestymistapa määritetään riippuen infektion alkuperästä, taudin vakavuudesta, henkilön iästä.
  • Puolella. vaikutus: vestibulaarisen laitteen toimintahäiriö, pahoinvointi, injektiokohdan kipu, kalsiumin, kaliumin ja magnesiumin pitoisuuden lasku veriplasmassa.
  • Antimikrobisen hoidon hyödyt ylittävät haittavaikutusten riskin seuraavissa tapauksissa: potilailla, joilla on munuaissairaus, kuulovammat ja vapina paralyysi.
  • Ei suositella käytettäväksi yhdessä diureettien ja lihasrelaksanttien kanssa.

amikasiini

Jauhe liuoksen valmistamiseksi.

  • Soveltaminen: vatsakalvon tulehdus, sepsis vastasyntyneillä, keskushermoston infektiot ja tuki- ja liikuntaelimistö, röyhkeä pleuriitti, kiehuu.
  • Annokset on määritetty erikseen. Aikuisen enimmäisannos on puolitoista grammaa.
  • Lisääntynyt kehon lämpötila, uneliaisuus, pitoisuuden heikkeneminen, vestibulaariset häiriöt.
  • Käytä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on idiopaattinen Parkinsonin oireyhtymä.
  • Annostusohjelma sovitetaan kroonisen munuaissairauden mukaan.
  • Kontraindikaatio on herkkyys kaikille aminoglykosidisarjojen antibiooteille ja riskille, että syntyy rist Allergia.
  • Dietyylieetteri yhdessä amikasiinin kanssa johtaa hengitystoiminnan estoon.

Amikatsiinia ei pidä ottaa vitamiinikomplekseja käytettäessä.

Izepamitsin

Injektioneste.

  • Nosokomiaalinen keuhkokuume, keuhkoputkentulehdus, akuutti vuotanut solutulehdus solujen tiloissa, leikkauksen jälkeiset komplikaatiot, veren infektio.
  • Annos: valitaan yksilöllisesti ottaen huomioon mikro-organismien herkkyys lääkkeelle, potilaan ruumiinpaino ja virtsajärjestelmän tila. Sallittu päivittäinen kulutus ei saa ylittää puolitoista grammaa. Hoidon kesto vaihtelee viidestä päivästä kahteen viikkoon.
  • Po.ef.: Lisääntyneet kreatiniini- ja ei-proteiinipitoiset yhdisteet seerumissa.
  • Erytaattiset ja psoriasiformiset purkaukset.
  • On välttämätöntä kieltää isepamysiinihoito, jolla on taipumus allergisiin reaktioihin aminoglykosideille.
  • Isepamysiinin ja neuromuskulaaristen salpaajien yhdistelmä on täynnä hengityselinten lihasten halvaantumista.
  • Käyttö penisilliinivalmisteiden kanssa on epätoivottavaa, koska molemmat antibiootit häviävät molemminpuolisesti.

netilmicin

Injektioneste.

  • Veren bakteerit, vastasyntyneiden elimistön yleinen infektio, tartunnan palovammat, virtsaputken tulehdus, kohdunkaulan kohdunkaula.
  • Aikuisten päivittäinen annos on 5 mg / kg. Antotiheys on enintään kolme kertaa päivässä.
  • Po.ef: kipu pistoskohdassa, oksentelu, anemia, muutokset veren laadullisessa koostumuksessa. Lääkehoito levitetään varovasti botulismilla.
  • Anti-herpes ja diureetit parantavat neurotoksista vaikutusta.

Hieman historiaa

Streptomysiini on ensimmäinen aminoglykosidiantibiootti. Hänet vietiin viime vuosisadan 40-luvulta säteilevästä streptomykettisienestä. Streptomyces-suku on suurin ABP: tä syntetisoiva suku ja sitä on käytetty yli 50 vuotta antibakteeristen lääkkeiden teollisessa tuotannossa.

Streptomyces-coelicolor, josta syntetisoitiin streptomysiini.

Äskettäin ilmestynyt streptomysiini, jonka toimintamekanismi liittyy proteiinisynteesin estoon patogeenin solussa, vaikuttaa mikro-organismin hapettumisprosessiin ja heikentää sen hiilihydraattiaineenvaihduntaa. Aminoglykosidiantibiootit - lääkkeet, jotka vapautettiin välittömästi penisilliini-antibioottien jälkeen. Muutama vuosi myöhemmin farmakologia toi kanamysiiniä maailmalle.

Antibioottihoidon aikakauden aamulla streptomysiini ja penisilliini määriteltiin monien tartuntatautien hoitoon, joita nykyaikaisessa lääketieteessä ei pidetä merkkeinä aminoglykosidilääkkeiden antamiselle. Hallitsematon käyttö aiheutti resistenttien kantojen syntymisen ja ristiresistenssin. Ristiresistenssi on mikro-organismien kyky vastustaa useita antibioottisia aineita, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi.

Sen jälkeen streptomysiiniä käytettiin vain osana tuberkuloosin spesifistä kemoterapiaa. Terapeuttisen alueen supistuminen liittyy sen negatiiviseen vaikutukseen vestibulaariseen laitteeseen, kuuloon ja myrkyllisiin vaikutuksiin, jotka ilmenevät munuaisvaurioilta.

Amikasiinia, viitaten neljänteen sukupolveen, pidetään varalääkkeenä. Sillä on voimakas vaikutus, mutta se on suvaitsevainen, joten sitä määrätään vain hyvin pienelle osalle potilaista.

Merkinnät ja soveltamisala

Aminoglykosidiantibiootteja määrätään joskus tunnistamattomalle diagnoosille ja epäillään sekoitetulle etiologialle. Diagnoosi vahvistetaan taudin onnistuneella hoidolla. Aminoglykosidihoitoa harjoitetaan seuraaville sairauksille:

  • cryptogenic sepsis;
  • venttiilin sydämen kudoksen infektio;
  • aivokalvontulehdus, joka johtuu traumaattisen aivovamman ja hätätilan neurokirurgisen toimenpiteen komplikaatiosta;
  • neutropeeninen kuume;
  • nosokominen keuhkokuume;
  • munuaisten lantion, kuppien ja munuaisten parenchyyn (munuaisten tulehdus) infektio;
  • vatsan sisäiset infektiot;
  • diabeettisen jalkojen oireyhtymä;
  • luuytimen tulehdus, luun kompakti osa, periosteum ja ympäröivä pehmytkudos;
  • tarttuva niveltulehdus;
  • luomistauti;
  • sarveiskalvon tulehdus;
  • tuberkuloosi.

Antibakteerisia lääkkeitä annetaan leikkauksen jälkeisten infektio- ja tulehduksellisten komplikaatioiden estämiseksi. Aminoglykosideja ei voida käyttää yhteisöllisesti hankitun keuhkokuumeen hoitoon. Tämä johtuu siitä, että Streptococcus pneumoniaea vastaan ​​ei ole antibioottista aktiivisuutta.

Lääkkeen parenteraalista antamista käytetään nosokomiaalisen keuhkokuumeen kanssa. Ei ole aivan oikein määrätä aminoglykosideja dysenteerialle ja salmonelloosille, koska nämä patogeenit ovat paikallisia solujen sisällä, ja tämä antibioottien ryhmä on aktiivinen vain silloin, kun bakteeri-kohdesolussa on aerobisia olosuhteita. On epäkäytännöllistä soveltaa aminoglykosideja stafylokokkeja vastaan. Vaihtoehto olisi vähemmän myrkyllisiä antimikrobisia aineita. Sama koskee virtsatieinfektioita.

Ilmeisen myrkyllisyyden takia aminoglykosidiantibioottien käyttöä ei suositella tulehtuneiden peritoneaalisten kudosten kasteluun ja virtaus-suotautumispoistoon.

Kun on taipumus allergisiin reaktioihin, glukokortikosteroideja sisältävät annosmuodot ovat tehokkaita.

Aminoglykosidien asianmukaiseen antamiseen tulee liittää:

  • tiukka annostuslaskenta, jossa otetaan huomioon ikä, yleinen terveys, krooniset sairaudet, tartunnan paikantaminen jne.
  • annostusohjelman noudattaminen, lääkeannosten väliset välit;
  • oikea tapa valita antoreitti;
  • diagnosoidaan farmakologisen aineen pitoisuus veressä;
  • plasman kreatiniinitasojen seuranta. Sen pitoisuus on tärkeä merkki munuaisten aktiivisuudesta.
  • Akustiikan suorittaminen, kuulon voimakkuuden mittaaminen, erilaisten taajuuksien ääni- aaltojen kuuloherkkyyden määrittäminen.

Aminoglykosidit: haittavaikutukset ja vasta-aiheet

Haittavaikutusten esiintyminen on oikea antibioottihoitoon. Koska tämä farmakologinen ryhmä kykenee aiheuttamaan kehon fysiologisten toimintojen häiriöitä. Tällainen suuri myrkyllisyys aiheuttaa:

  • vähentää kuuloanalysaattorin herkkyyttä, korvissa olevia vieraita ääniä, ruuhkautumista;
  • munuaisvaurio, joka ilmenee nesteen glomerulaarisen suodatusnopeuden vähenemisenä nefronien (elinrakenteen ja funktionaalisen yksikön) kautta, virtsan laadullisiin ja määrällisiin muutoksiin.
  • päänsärkyä, huimausta, liikehäiriöitä tai ataksiaa. Nämä haittavaikutukset ovat erityisen voimakkaita iäkkäillä ihmisillä.
  • uneliaisuus, voimahäviö, väsymys, tahattomat lihassupistukset, aistien heikkeneminen suussa.
  • neuromuskulaariset häiriöt, hengitysvaikeudet tähän fysiologisesta prosessista vastaavien lihasten täydelliseen halvaantumiseen. Sivuvaikutus paranee, koska antibiootteja käytetään yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka vähentävät luustolihaksen sävyä. Antibioottisen hoidon aikana aminoglykosideilla ei ole toivottavaa suorittaa sitruunattua verta, johon lisätään natriumsitraattia, estäen sen hyytymistä.

Yliherkkyys ja taipumus allergisiin reaktioihin historiassa ovat vasta-aiheita kaikkien tämän ryhmän lääkkeiden ottamiseen. Tämä johtuu mahdollisesta ristiin yliherkkyydestä.

Aminoglykosidien systeeminen käyttö rajoittuu seuraaviin patologioihin:

  • kuivuminen;
  • vakava munuaisten vajaatoiminta, joka liittyy automaattiseen kiihtymiseen ja korkea typpipitoinen aineenvaihduntatuote veressä;
  • pre-cochlear-hermon tappio;
  • myasthenia gravis;
  • Parkinsonin tauti.

Vastasyntyneiden, ennenaikaisten vauvojen ja vanhusten aminoglykosidihoitoa ei käytetä.

Aminoglykosideja tableteissa pidetään vähemmän tehokkaina kuin ampulleissa. Tämä johtuu siitä, että injektoitavilla muodoilla on suurempi hyötyosuus.

Aminoglykosidien pääasiallinen etu on, että niiden kliininen teho ei riipu jatkuvan pitoisuuden ylläpitämisestä, vaan maksimipitoisuudesta riittää, että ne annetaan kerran päivässä.

Raskaus ja imetys

Aminoglykosidit ovat voimakkaita mikrobilääkkeitä, joiden vaikutuksia sikiöön ei ymmärretä täysin. On tunnettua, että ne voittavat istukan esteen, niillä on nefrotoksinen vaikutus ja joissakin tapauksissa tapahtuu metabolisia muutoksia sikiön elimissä ja kudoksissa.

Antibioottien pitoisuus amnionin neste- ja napanuoraveressä voi saavuttaa kriittiset indikaattorit. Streptomysiini on niin aggressiivinen, että joskus sen menetelmä muuttuu täydelliseksi kahdenväliseksi synnynnäiseksi kuuroksi. Aminoglykosidien käyttö hedelmällisessä iässä on perusteltua vain vertaamalla kaikkia riskejä ja elintärkeitä merkkejä.

Aminoglykosidivalmisteet joutuvat äidinmaitoon. Amerikkalainen lastenlääkäri Jack Newman kertoo teoksessaan ”Myytit imetyksestä”, että kymmenen prosenttia äidin ottamasta rahasta tunkeutuu rintamaitoon. Hän uskoo, että tällaiset vähimmäisannokset eivät uhkaa tulevan vauvan elämää ja terveyttä. Lastenlääkärit suosittelevat kuitenkin voimakkaasti kieltäytymään hoidosta antibiooteilla imetyksen aikana komplikaatioiden välttämiseksi.

Sivustollamme voit tutustua useimpiin antibioottien ryhmiin, täydellisiin luetteloihin lääkkeistä, luokituksista, historiasta ja muista tärkeistä tiedoista. Voit tehdä tämän luomalla osion "Luokitus" sivuston ylävalikossa.

Lue Lisää Flunssa